組織駐留記憶CD8+ T（TRM）細(xì)胞在不同組織環(huán)境中展現(xiàn)出多樣的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳特征，既有共享的特征，也有組織特異性的特征。腸道和唾液腺中的TRM細(xì)胞表達(dá)由轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β誘導(dǎo)的基因，并通過持續(xù)的TGF-β信號傳導(dǎo)來維持，而脂肪、腎臟和肝臟中的TRM細(xì)胞則不具備這種特征。此外，小腸中的TRM細(xì)胞分化受到轉(zhuǎn)錄抑制因子Hic1的調(diào)節(jié)，過表達(dá)Hic1能夠增強(qiáng)TRM細(xì)胞的分化程度，提高其對感染的免疫保護(hù)效力【1】。盡管我們已經(jīng)了解了主要轉(zhuǎn)錄程序?qū)RM細(xì)胞分化的指導(dǎo)作用，但對TRM細(xì)胞形成和功能相關(guān)代謝變化的研究仍然需要進(jìn)一步探索。
2023年8月30日，來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校生物科學(xué)學(xué)院分子生物系的Ananda W. Goldrath團(tuán)隊(duì)，在Nature期刊發(fā)表了題為Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity（組織駐留T細(xì)胞的代謝編程增強(qiáng)腫瘤免疫）的文章。研究人員系統(tǒng)定義了支持TRM分化、存活和功能的代謝重編程機(jī)制。發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞會在駐留組織中通過一系列的程序發(fā)生代謝適應(yīng)，通過干預(yù)這些程序有利于急性感染條件下記憶CD8+T細(xì)胞的形成和增強(qiáng)腫瘤免疫。
為了最大化免疫保護(hù)，CD8+ T細(xì)胞會分化成不同的細(xì)胞亞群，包括效應(yīng)記憶T
（TEM）
細(xì)胞、中心記憶T
（TCM）
細(xì)胞和組織常駐記憶T
（TRM）
細(xì)胞
【2】
。TRM細(xì)胞是CD8+ T細(xì)胞記憶庫的主要成員，具有額外的分裂能力和長期壽命
【3】
。靠近感染部位的TRM細(xì)胞利用位置優(yōu)勢和增強(qiáng)的細(xì)胞毒性能力，能夠快速有效地對抗局部感染
【4】
。在腫瘤中，駐留的TRM細(xì)胞和具有TRM細(xì)胞特征的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞
（TILs）
起著重要作用，控制腫瘤發(fā)生，并通過免疫檢查點(diǎn)阻斷來抑制腫瘤。CD8+ T細(xì)胞亞群的駐留環(huán)境影響其功能和分化，并可能通過不同的代謝調(diào)控支持駐留細(xì)胞的適應(yīng)性。細(xì)胞代謝與CD8+ T細(xì)胞的分化和功能相關(guān)，特定酶和代謝產(chǎn)物與細(xì)胞命運(yùn)和功能密切相關(guān)
【5】
。深入了解這些機(jī)制有助于通過調(diào)控特定類型的T細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力和改善免疫療法的策略。
針對小鼠CD8+ TRM細(xì)胞基因表達(dá)和基因組可及性分析的研究發(fā)現(xiàn)TRM細(xì)胞具有組織異質(zhì)性，其轉(zhuǎn)錄和功能在不同組織環(huán)境中表現(xiàn)出代謝適應(yīng)性。研究人員通過CRISPR-Cas9篩選實(shí)驗(yàn)，識別出對TRM細(xì)胞形成有功能性調(diào)控作用的代謝調(diào)節(jié)因子。部分基因在小腸（SI）TRM細(xì)胞中特異表達(dá)降低，而某些基因缺失則促進(jìn)了SI TRM細(xì)胞的形成。基因評分分類表明在SI TRM細(xì)胞中氧化磷酸化III復(fù)合物和甲羥戊酸-膽固醇合成途徑的代謝調(diào)控因子的富集。非靶向代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)TRM細(xì)胞和SI TRM細(xì)胞中甲羥戊酸-膽固醇合成途徑的關(guān)鍵中間產(chǎn)物甲羥戊酸和甲羥戊酸內(nèi)酯豐度升高。這些結(jié)果表明TRM細(xì)胞的代謝特征與循環(huán)性T細(xì)胞不同，并具有與特定組織相關(guān)的獨(dú)特代謝特征。SREBP2（由Srebf2基因編碼）是對TRM細(xì)胞形成具有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控甲羥戊酸-膽固醇合成途徑。SREBP2在SI TRM細(xì)胞中豐度較高。SREBP2的靶向蛋白HMGCR和甲羥戊酸-膽固醇合成途徑的限速酶在人小腸和結(jié)腸CD8+ T細(xì)胞中表達(dá)水平較高。功能評估實(shí)驗(yàn)證明SREBP2對TRM細(xì)胞的形成至關(guān)重要，但對循環(huán)性記憶T細(xì)胞無影響。敲除SCAP（SREBP激活的必需蛋白）的小鼠顯示LCMV感染后CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答減弱，TRM細(xì)胞分化受損，再次感染時(shí)病毒滴度升高。此外，他汀類藥物，如洛伐他汀（HMGCR抑制劑）也影響CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答，導(dǎo)致SI TRM細(xì)胞減少和記憶T細(xì)胞積累受損。他汀類使用者的SI CD8+ T細(xì)胞中TRM特征基因表達(dá)較低。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了SREBP2和甲羥戊酸-膽固醇合成途徑對TRM細(xì)胞形成和免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)作用，以及HMGCR、SCAP和SREBP2下游活性的關(guān)鍵性。不同組織對SREBP2的依賴程度不同，SI TRM細(xì)胞對該途徑的依賴性較大。值得注意的是，SI TRM細(xì)胞中高水平膽固醇可能并非形成TRM細(xì)胞群體的限速步驟。SREBP2缺失導(dǎo)致SI TRM細(xì)胞中Srebf2和甲羥戊酸-膽固醇合成途徑相關(guān)酶的表達(dá)下調(diào)，以及TRM細(xì)胞核心特征基因表達(dá)的降低。膽固醇給藥實(shí)驗(yàn)證明SI TRM細(xì)胞通過攝取口服膽固醇適應(yīng)腸道環(huán)境。高膽固醇飲食降低SI CD8+ T細(xì)胞中SREBP2依賴基因的表達(dá)，并對SI TRM細(xì)胞的形成和維持產(chǎn)生負(fù)面影響，暗示環(huán)境膽固醇以外的其他信號可能在SI TRM細(xì)胞中維持SREBP2活性。SI TRM細(xì)胞的形成可能更依賴于甲羥戊酸-膽固醇合成途徑中的其他產(chǎn)物，而不僅僅是膽固醇。
SI TRM細(xì)胞的特征代謝途徑
接下來，研究人員發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸-膽固醇合成途徑產(chǎn)生的中間產(chǎn)物對TRM細(xì)胞形成具有重要作用，這些中間產(chǎn)物是輔酶Q（CoQ）合成的底物。兩個(gè)基因Pdss2和Hpd編碼的酶在CoQ的合成過程中起到關(guān)鍵作用，它們對SI TRM細(xì)胞特別重要，其缺失導(dǎo)致TRM細(xì)胞表型的喪失。另一個(gè)基因Fdft1的缺失增加了多個(gè)記憶CD8+ T細(xì)胞亞群的積累，這可能與非膽固醇代謝物（包括CoQ）的產(chǎn)生增加相關(guān)。其他酶如COQ2、GGPS1和TRIT1也影響了Fdft1基因缺失的CD8+ T細(xì)胞的積累。Pdss2在TRM細(xì)胞形成中的重要性也得到驗(yàn)證，過表達(dá)Pdss2可以提高T細(xì)胞在各組織中的積累，特別是對高膽固醇飲食小鼠中SI TRM細(xì)胞的形成有恢復(fù)作用。這表明TRM細(xì)胞通過增加SREBP2活性來滿足對非固醇產(chǎn)物（如CoQ）的需求。通過阻斷FDFT1促進(jìn)轉(zhuǎn)向CoQ合成途徑的代謝中間產(chǎn)物積累，或通過過表達(dá)Pdss2增強(qiáng)中間產(chǎn)物進(jìn)入該途徑的能力，可以增強(qiáng)TRM細(xì)胞的形成，并減輕膳食膽固醇過量引起的毒性作用。過表達(dá)Pdss2對循環(huán)記憶CD8+ T細(xì)胞群體也有益處，可能與其增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫記憶有關(guān)。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞代謝途徑對記憶CD8+ T細(xì)胞形成和功能的影響，并提供了潛在的治療靶點(diǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)，通過甲羥戊酸-膽固醇合成途徑產(chǎn)生的CoQ對線粒體呼吸至關(guān)重要。Srebf2敲除、他汀類藥物治療以及Pdss2缺失導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞的線粒體呼吸降低，而Fdft1基因的刪除則提高了線粒體呼吸。過表達(dá)Pdss2可以促進(jìn)線粒體呼吸。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了甲羥戊酸-膽固醇合成途徑對CD8+ T細(xì)胞的重要性。此外，TILs細(xì)胞中甲羥戊酸-膽固醇合成途徑也被激活，提示該途徑是SI TRM和TILs細(xì)胞的代謝需求共同點(diǎn)。
SREBP2-CoQ信號軸增強(qiáng)腫瘤免疫
接下來，研究人員從功能上測試TRM和TILs細(xì)胞是否具有與甲羥戊酸-膽固醇合成途徑相關(guān)的共同代謝適應(yīng)性。CRISPR-Cas9篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲羥戊酸-膽固醇合成途徑中的關(guān)鍵基因?qū)@兩種細(xì)胞的積累都是必需的，其中包括參與非甾醇代謝產(chǎn)物（如CoQ）合成的基因Hpd和Coq2。但是，膽固醇的合成對TIL積累并非必需。Srebf2和Pdss2對腫瘤中的T細(xì)胞積累起到關(guān)鍵作用，增強(qiáng)TRM細(xì)胞的代謝狀態(tài)可以促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤的控制和TILs的積累。抑制FDFT1可以減緩腫瘤生長，其與抗-PD1聯(lián)合治療黑色素腫瘤可以增強(qiáng)對腫瘤的控制，表明FDFT1可能是一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)。這些結(jié)果揭示了TRM細(xì)胞群體的代謝調(diào)控在提高CD8+ T細(xì)胞免疫應(yīng)答中的重要性。
綜上所述，通過對TRM細(xì)胞代謝的系統(tǒng)研究，作者揭示了這些代謝程序如何為記憶性CD8+ T細(xì)胞的形成提供支持，在急性感染和增強(qiáng)抗腫瘤免疫方面發(fā)揮作用。
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06483-w
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