2023年中國CAR-T細(xì)胞治療行業(yè)報告
發(fā)布時間：2023-06-07來源：點擊：1642
CAR-T細(xì)胞治療，又稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），是指經(jīng)過基因工程改造過的，可以表達(dá)特定T細(xì)胞受體，用于免疫治療的一類T細(xì)胞。CAR-T中的嵌合抗體給予了改造后的T細(xì)胞識別特定蛋白的能力，嵌合一詞的解釋是因為其抗體既具有抗原識別功能也具有T細(xì)胞激活功能。CAR將針對腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的抗體的scFv、T淋巴細(xì)胞受體的CD3或FceR1y等胞內(nèi)信號激活基序融合成嵌合抗原受體，使T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原，進(jìn)而供給腫瘤細(xì)胞。
自體CAR-T細(xì)胞的制備首先從患者外周血中取出T細(xì)胞，然后進(jìn)行體外擴(kuò)增、純化，檢測CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量，最后灌輸至患者體內(nèi)。同種異體CAR-T細(xì)胞是使用同種異體來源或是從iPSC來源的T細(xì)胞制備而成的CAR-T細(xì)胞，又被稱為通用型CAR-T細(xì)胞。
自體CAR-T細(xì)胞療法
自體CAR-T細(xì)胞的制備首先須從患者外周血中取出T細(xì)胞，進(jìn)行體外擴(kuò)增、純化，檢測CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量并灌輸至患者體內(nèi)。此外，在制備CAR-T細(xì)胞的同時，患者須接受預(yù)處理化療（即清淋），通常使用環(huán)磷酰胺或氟達(dá)拉濱等化療藥物減少機(jī)體對改造后的CAR-T細(xì)胞的排斥反應(yīng)，以提高CAR-T細(xì)胞注入后的療效。
同種異體CAR-T細(xì)胞療法
無需從患者自身體內(nèi)分離T細(xì)胞，而是直接使用健康人T細(xì)胞，通過基因編輯技術(shù)改造后進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)，最終回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。因此同種異體CAR-T可提前制備好后儲存，當(dāng)有患者需要時可及時回輸進(jìn)患者體內(nèi)，顯著縮短了治療周期。由于一個健康人的血液可制備大量同種異體CAR-T產(chǎn)品，治療成本也顯著降低。
中國CAR-T細(xì)胞治療起步晚，但發(fā)展空間大。國內(nèi)產(chǎn)品數(shù)量、產(chǎn)品銷售額均落后于發(fā)達(dá)國家，仍有較大發(fā)展空間。CAR-T細(xì)胞治療行業(yè)產(chǎn)品開發(fā)、商業(yè)化流程各階段均存在較高的準(zhǔn)入壁壘。CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品價格昂貴，國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品定價為120萬人民幣/針。
起步晚，但發(fā)展空間大
國內(nèi)產(chǎn)品數(shù)量、產(chǎn)品銷售額均落后于發(fā)達(dá)國家，仍有較大發(fā)展空間
國內(nèi)首款產(chǎn)品于2021年上市，落后發(fā)達(dá)國家約4年。目前國內(nèi)已上市品種較少，僅有兩款CD19的CAR-T用于DLBCL治療，且仍處于商業(yè)化初期階段；另有傳奇生物的Carvykti在美國上市，但尚未在國內(nèi)注冊。國內(nèi)市場仍有較大發(fā)展空間
行業(yè)壁壘較高
CAR-T細(xì)胞治療行業(yè)產(chǎn)品開發(fā)、商業(yè)化流程各階段均存在較高的準(zhǔn)入壁壘
CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化流程大致可分為靶點開發(fā)、產(chǎn)品設(shè)計、臨床前研究、IND申報、臨床研究、上市審批、產(chǎn)品生產(chǎn)及商業(yè)化、以及上市后研究幾個部分。靶點開發(fā)階段壁壘相對較低，靶點本身難以保護(hù)，后發(fā)公司有快速跟進(jìn)機(jī)會。產(chǎn)品設(shè)計階段和臨床前研究階段技術(shù)壁壘較高，結(jié)構(gòu)和工藝的優(yōu)化可能顯著影響產(chǎn)品性能，對公司研發(fā)能力要求較高。IND和上市審批均需公司與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。細(xì)胞治療產(chǎn)品創(chuàng)新程度高，這對公司及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通與合作提出了更高的要求。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品個性化程度高、不良反應(yīng)復(fù)雜、且醫(yī)生普遍臨床處置經(jīng)驗不足，此類產(chǎn)品的臨床試驗難度高于常規(guī)藥物開發(fā)，臨床設(shè)計和管理能力可以顯著影響臨床試驗的速度和成功率。細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)高度個性化，且儲存運輸條件嚴(yán)苛，對生產(chǎn)要求較高。監(jiān)管部門普遍要求對細(xì)胞治療產(chǎn)品開展上市后臨床研究，對公司人力財力、以及臨床管理能力要求較高。
價格昂貴
CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品價格昂貴，圍治療期同樣費用不菲
CAR-T細(xì)胞療法價格昂貴，美國定價40-50萬美元；國內(nèi)定價120萬人民幣；除藥物本身費用，還需考慮圍治療期費用，包括檢查、住院、控制副作用、ICU等。
由于細(xì)胞治療的獨特性，中國關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療的政策已經(jīng)多次修改。自2009年起，CAR-T細(xì)胞療法作為一種醫(yī)療技術(shù)被規(guī)范。2015年，衛(wèi)生部規(guī)定細(xì)胞治療只能以臨床試驗的形式進(jìn)行。計劃開發(fā)為藥物的項目，必須向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交相應(yīng)的IND申請。2021年6月23日，首個獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液。2021年9月3日，瑞基奧侖賽注射液獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。2022年2月28日，西達(dá)基奧侖賽獲得FDA批準(zhǔn)上市，5月26日獲得歐盟批準(zhǔn)上市。中國的CAR?T治療行業(yè)雖然起步晚于美國，但發(fā)展迅速，所使用的技術(shù)處于行業(yè)前沿，研發(fā)的產(chǎn)品也具有一定程度的國際競爭力。
開始時間：2009 結(jié)束時間：2016 階段：萌芽期
行業(yè)大事件：2009年7月，斯丹賽生物技術(shù)有限公司成立，主要從事干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)的新技術(shù)研發(fā)，并于2015年成功首例CAR-T臨床試驗。2015年2月，西比曼與中國人民解放軍總醫(yī)院生命科學(xué)院分子免疫學(xué)研究室研發(fā)合作4項CAR-T產(chǎn)品，并進(jìn)行了難治性惡性血液腫瘤和惡性實體瘤的臨床研究。
2015年11月，博生吉注冊了兩項CAR-T研究，針對實體瘤為靶點，適應(yīng)癥包括肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌等
行業(yè)影響：由于監(jiān)管體制相對寬松，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室在沒有經(jīng)過衛(wèi)計委批準(zhǔn)的情況下，紛紛開展免疫細(xì)胞治療項目，各種形式的臨床試驗和臨床應(yīng)用項目數(shù)量迅速增加；CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)尚處于研發(fā)初期，中國CAR-T細(xì)胞治療行業(yè)開始萌芽
開始時間：2016 結(jié)束時間：2021 階段：啟動期
行業(yè)大事件：2017年，NMPA將細(xì)胞治療納入治療性生物制品進(jìn)行申報管理，同年出臺《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》；2018年6月5日，中國食品藥品檢定研究院發(fā)布《CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制監(jiān)測研究及非臨床研究考慮要點》；2018年9月7日，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會發(fā)布《嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》；2020年7月7日，CDE發(fā)布《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
行業(yè)影響：中國出臺多項政策指導(dǎo)CAR-T細(xì)胞免疫治療技術(shù)的健康發(fā)展。隨著行業(yè)監(jiān)管日趨完善，進(jìn)入到規(guī)范化，國內(nèi)CAR-T細(xì)胞免疫治療行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程將逐步啟動
開始時間：2021 結(jié)束時間：2022 階段：高速發(fā)展期
行業(yè)大事件：阿基侖賽注射液于2021年6月23日首個獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品。瑞基奧侖賽注射液于2021年9月3日獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。截至2022年5月，國內(nèi)已有20多家企業(yè)參與到CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)當(dāng)中
行業(yè)影響：已在中國上市CAR-T產(chǎn)品逐步放量，并且CAR-T在中國上市申請進(jìn)展加快，有望助力行業(yè)規(guī)？焖贁U(kuò)容
CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)鏈可劃分為上、中、下游產(chǎn)業(yè)3個環(huán)節(jié)。上游環(huán)節(jié)的企業(yè)主要包括生物原料、關(guān)鍵設(shè)備、試劑及耗材，這些關(guān)鍵設(shè)備及試劑供應(yīng)商多來自跨國公司，如德國美天旎、默克、賽默飛世爾等。中游環(huán)節(jié)的企業(yè)主要包括CAR-T細(xì)胞治療研發(fā)機(jī)構(gòu)、負(fù)責(zé)CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的研發(fā)、注射劑的生產(chǎn)及銷售，其中質(zhì)粒和病毒制備為關(guān)鍵，其制備過程及質(zhì)量控制需要大量資金投入。下游環(huán)節(jié)的企業(yè)主要包括第三方外包服務(wù)商（CSO為主）、綜合三甲醫(yī)院、腫瘤？漆t(yī)院、癌癥治療中心。CSO企業(yè)的價值在于使上游高度分散的產(chǎn)品能夠準(zhǔn)確、高效地到達(dá)高度分散的各類終端，在這個過程中，CSO企業(yè)承擔(dān)著倉儲物流、信息匹配、產(chǎn)品推廣、售后服務(wù)等一系列職責(zé)。CSO企業(yè)通過分銷藥物，獲得銷售分成。
截至2022年8月，中國已批準(zhǔn)了兩款CAR-T細(xì)胞療法上市。2021年中國CAR-T療法的市場規(guī)模約2億人民幣，2030年將增長至289億人民幣，2022-2030年的復(fù)合增長率為45.0%
不斷擴(kuò)大的癌癥患者人數(shù)。受人口老齡化加劇，生活方式改變及環(huán)境問題等因素影響，中國新發(fā)癌癥患者和癌癥死亡人數(shù)占比在全球最高。2020年全球新發(fā)癌癥病例
1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥457萬例，占全球23.7%；2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中中國癌癥死亡病例占全球30%。龐大的患者需求為國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法提供了一個巨大的市場潛力。這也是中國CAR-T市場規(guī)模增速明顯高于全球的原因之一
創(chuàng)新性保險覆蓋模式增加藥物可及性。CAR-T細(xì)胞療法大多費用高昂，國內(nèi)上市的兩款產(chǎn)品分別為120萬元/針和129萬元/針，國外上市的CAR-T產(chǎn)品大約40萬美元/針，對患者造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為提高藥物的可及性，歐美國家逐步形成“商業(yè)保險+醫(yī)療保險的”多元支付模式，對中國具有一定的借鑒意義。未來可能會增加醫(yī)療保健開支以及對昂貴、創(chuàng)新療法的接受度變大。當(dāng)前，國內(nèi)已經(jīng)有多款商業(yè)保險可報銷CAR-T細(xì)胞治療費用，如平安健康險、復(fù)星聯(lián)合超越保等
監(jiān)管審批政策推動中國CAR-T行業(yè)持續(xù)發(fā)展。監(jiān)管審批政策推動中國細(xì)胞治療行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。自2009年起，中國醫(yī)療系統(tǒng)歷經(jīng)重大變革，頒布了多項鼓勵藥物創(chuàng)新、簡化申請審批流程以及擴(kuò)大醫(yī)療報銷范圍的政策。目前細(xì)胞治療大多針對復(fù)發(fā)難治性腫瘤或罕見病，因此相較于傳統(tǒng)藥物，其更容易被納入突破性治療藥物評審名單中。在這些有利政策和指引的指導(dǎo)下，CAR-T細(xì)胞治療藥物可以簡化研發(fā)和上市注冊程序，進(jìn)一步推動國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法市場快速增長及持續(xù)健康發(fā)展。
中國CAR-T細(xì)胞治療市場規(guī)模，2021E-2030E
政策名稱：《CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要求》 頒布主體：食品藥品檢定研究院 生效日期：2018 影響：7
政策內(nèi)容：細(xì)胞治療臨床試驗可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段，有助于極大減少臨床試驗所需時間；可以有條件地免除非臨床試驗、接受非注冊臨床試驗數(shù)據(jù)
政策解讀：明確了CAR-T細(xì)胞治療的監(jiān)管原則（包括使用范圍和質(zhì)量健康等），為企業(yè)研發(fā)和行業(yè)發(fā)展鋪平了道路
政策名稱：《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》 頒布主體：CDE 生效日期：2020 影響：8
政策內(nèi)容：免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在開展臨床試驗時的一般考慮及個體化治療產(chǎn)品的特殊考慮，對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開展探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的研究目標(biāo)、研究方法和評價方式等進(jìn)行了闡述
政策解讀：為開展免疫細(xì)胞藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南
政策名稱：《關(guān)于推動我國細(xì)胞產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的提案》 頒布主體：國家衛(wèi)健委 生效日期：2020 影響：7
政策內(nèi)容：明確將根據(jù)細(xì)胞臨床研究項目實施進(jìn)展情況，基于臨床研究結(jié)果，前瞻性研究提出臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的有關(guān)政策建議。同時積極落實臨床研究項目備案綠色通道制度
政策解讀：強(qiáng)化對細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)開展細(xì)胞臨床研究項目的輔導(dǎo)和指導(dǎo)，共同推進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展
政策名稱：《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》 頒布主體：CDE 生效日期：2020 影響：7
政策內(nèi)容：發(fā)布《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》。適用于按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊申報的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，包括但不限于細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TIL)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)、T細(xì)胞受體修飾T細(xì)胞(TCR-T)、自然殺傷細(xì)胞
政策解讀：明確了提出將細(xì)胞治療的風(fēng)險控制放在首要位臵，同時對該類產(chǎn)品的藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究、臨床研究均做出了規(guī)范性指導(dǎo)
政策名稱：《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》 頒布主體：CDE 生效日期：2021 影響：9
政策內(nèi)容：該指導(dǎo)原則介紹了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在開展臨床試驗時的一般考慮及個體化治療產(chǎn)品的特殊考慮，對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開展探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的研究目標(biāo)、研究方法和評價方式等進(jìn)行了闡述，并提出免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品長期隨訪的相關(guān)要求
政策解讀：該指導(dǎo)原則為免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。從公開征求意見到正式頒布?xì)v時7個月，充分體現(xiàn)了國家藥監(jiān)局對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究、轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的高度重視
差異性的競爭優(yōu)勢（產(chǎn)品廣度——企業(yè)不同適應(yīng)癥的產(chǎn)品數(shù)量，創(chuàng)新力度——企業(yè)產(chǎn)品的不同靶點數(shù)量）能使企業(yè)在當(dāng)前火熱的CAR-T賽道中脫穎而出。CAR-T常見靶點與適應(yīng)癥：大部分應(yīng)用的CAR-T靶點都是腫瘤抗原靶點。目前靶點主要布局在CD19上，其次為BCMA（均為血液瘤相關(guān)靶點）。實體瘤CAR-T中，較熱門的靶點有CLDN18.2、GPC3、MSLN、EGFR和HER2。靶點的差異化設(shè)計可以有效改進(jìn)產(chǎn)品的療效。不同靶點的產(chǎn)品，臨床效果可能出現(xiàn)較大差異。企業(yè)多靶點研發(fā)產(chǎn)品，在一定程度反映了其創(chuàng)新研發(fā)能力。
